- Come è organizzato il materiale genetico umano? Cosa sono i cromosomi?
- Che cos'è un cromosoma Philadelphia?
- Perché si forma il cromosoma Philadelphia?
- Cromosoma Philadelphia e processi neoplastici
- Il ruolo del cromosoma Philadelphia nella diagnosi e nel trattamento delle leucemie
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Il cromosoma Philadelphia nasce come risultato di una mutazione spontanea che si verifica in modo casuale. La scoperta del cromosoma Philadelphia è stata la prima prova nella storia della medicina che la genetica fosse collegata allo sviluppo del cancro. Qual è il cromosoma Philadelphia? Quali malattie può accompagnare? Quali sono gli effetti del cromosoma Philadelphia?
Il cromosoma Philadelphiaè un disturbo nell'organizzazione del materiale genetico di un essere umano, associato a una predisposizione allo sviluppo di tumori del sangue - leucemie. Nel 1959, due scienziati americani che lavoravano a Filadelfia stavano studiando le cellule del sangue di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC). Durante i loro esperimenti, hanno notato la presenza di cromosomi accorciati e costruiti in modo anomalo. Questa dissomiglianza, tipica di alcuni tumori ematologici, fu in seguito chiamata cromosoma Philadelphia.
Come è organizzato il materiale genetico umano? Cosa sono i cromosomi?
Prima di affrontare la descrizione dettagliata del cromosoma Philadelphia, vale la pena introdurre brevemente la corretta organizzazione del materiale genetico umano.
Ogni cellula del nostro corpo ha un codice genetico - un doppio filamento di DNA, che contiene tutte le informazioni necessarie per il corretto sviluppo e l'attività di questa cellula. Non è difficile indovinare che la quantità di queste informazioni è enorme, il che rende il filamento di DNA inimmaginabilmente lungo. Il DNA in questa forma non avrebbe la possibilità di adattarsi al nucleo cellulare, quindi deve essere compresso e imballato in modo speciale. Tali "fasci" di DNA strettamente contorti sono chiamati cromosomi.
Correttamente, ogni cellula contiene un insieme di 23 coppie di cromosomi per un totale di 46 cromosomi. In ogni coppia, un cromosoma è ereditato dalla madre e l' altro dal padre. L'ultima coppia di cromosomi è chiamata cromosoma sessuale - questi sono i cromosomi XX nella femmina e i cromosomi XY nel maschio.
Ogni cromosoma ha un sacco di geni che, a seconda delle esigenze dell'organismo, possono essere attivati o disattivati in un dato momento. Quali geni sono nello stato attivato si traducono nell'attività corrente della cellula, sia che si stia moltiplicando in questo momento, stia producendo proteine o stia riposando.
DNA umano, racchiuso in cromosomi,è in uso costante - controlla costantemente l'attività della cellula. Durante i processi quotidiani del nucleo cellulare, il DNA può essere modificato e danneggiato. Tali cambiamenti nel materiale genetico sono chiamati mutazioni.
Le mutazionipossono avere dimensioni e conseguenze diverse. Alcune mutazioni a range minimo spesso non hanno alcun effetto sulla vita cellulare. Le grandi mutazioni che alterano la struttura di interi cromosomi sono chiamateaberrazioni cromosomiche strutturali .
La cellula ha moltissimi sistemi di difesa, il cui compito è rimuovere costantemente le mutazioni emergenti. Sfortunatamente, a causa di alcuni fattori (come l'invecchiamento o fattori ambientali come le radiazioni ionizzanti), i sistemi di riparazione del DNA possono diventare inefficaci. In una tale situazione, la mutazione diventa permanente e può portare allo sviluppo di una malattia genetica.
Che cos'è un cromosoma Philadelphia?
Il cromosoma Philadelphia è un esempio di disturbo della struttura cromosomica. La mutuatraslocazioneè responsabile della sua formazione, cioè un tipo di mutazione in cui due cromosomi si rompono e si scambiano frammenti delle loro braccia.
Il cromosoma Philadelphia si forma quando avviene lo scambio tra il cromosoma 9 e 22. La traslocazione reciproca porta ad un allungamento del cromosoma 9 e ad un accorciamento del cromosoma 22.
Come risultato dell'esame citogenetico, la presenza del cromosoma Philadelphia nelle cellule è schematicamente contrassegnata t (9; 22) (q34; q11) - questa abbreviazione indica lo scambio di frammenti specifici di braccia lunghe (q) tra cromosomi 9 e 22.
Perché si forma il cromosoma Philadelphia?
Sebbene il cromosoma Philadelphia sia una malattia genetica, non è ereditario. Il cromosoma Philadelphia si forma a seguito di una mutazione spontanea che si verifica casualmente - non si sa perché si verifica in alcune persone e non in altre.
L'unico fattore ambientale associato ad un aumentato rischio di formazione del cromosoma Philadelphia (così come di altri cambiamenti del genoma) è l'esposizione alle radiazioni ionizzanti.
Cromosoma Philadelphia e processi neoplastici
Ora che sappiamo come si forma il cromosoma Philadelphia, vale la pena chiedersi: quali sono gli effetti della sua presenza nella cellula? Sfortunatamente, la sostituzione dei frammenti cromosomici, oltre a cambiarne l'aspetto, comporta conseguenze molto più gravi.
Si noti qui che frammenti specifici di materiale genetico vengono trasferiti tra i cromosomi. Nel caso del cromosoma Philadelphia, il gene BCR viene trasferito dal cromosoma 22,nella regione del gene ABL, che si trova sul cromosoma 9. In questo modo si crea il cosiddetto gene di fusione, cioè creato dall'unione di due geni.
Il gene ABL appartiene a un gruppo unico di geni chiamati proto-oncogeni. In condizioni normali, la sua funzione rimane sotto costante supervisione: il gene è costantemente "sorvegliato" in modo che non si attivi eccessivamente. La combinazione dei geni BCR-ABL provoca la perdita di questo controllo. ABL diventa quindi un oncogene, cioè un gene che porta al cancro.
Il gene BCR-ABL di nuova formazione porta alla produzione continua di una proteina che ha un enorme impatto sull'attività della cellula. Questa proteina porta a una moltiplicazione continua e rapida di cellule che sono fuori controllo. Inoltre, queste cellule smettono di morire naturalmente e diventano "immortali".
Associamo questa descrizione del comportamento cellulare al cancro. E giustamente, perché il cromosoma Philadelphia è uno dei meccanismi geneticamente determinati dello sviluppo della leucemia.
La formazione della leucemia è associata alla moltiplicazione incontrollata dei globuli bianchi. Il cromosoma Philadelphia, presente nelle cellule precursori del midollo osseo, produce enormi quantità di leucociti, che poi passano nel flusso sanguigno e possono invadere vari organi.
Il tipo più comune di leucemia associata al cromosoma Philadelphia è la leucemia mieloide cronica (LMC) - il cromosoma Philadelphia si trova in oltre il 90% dei pazienti con la malattia.
La semplice presenza del cromosoma Philadelphia non è l'unica base per qualificare la leucemia come LMC, poiché può verificarsi anche in altri tipi di leucemia. Questi includono, tra gli altri:
- leucemia linfoblastica acuta (TUTTI)
- (meno frequentemente) leucemia mieloide acuta (LMA)
- leucemie di tipo misto
Il ruolo del cromosoma Philadelphia nella diagnosi e nel trattamento delle leucemie
La scoperta del cromosoma Philadelphia ha aperto molte possibilità nella diagnosi e nella terapia delle leucemie. La diagnosi e la classificazione del tipo di leucemia si basa attualmente su diversi tipi di ricerca:
- emocromo periferico con striscio
- ed esame delle cellule del midollo osseo
Grazie ai progressi nel campo della diagnostica citogenetica (possibilità di visualizzare le cellule al microscopio ad altissimo ingrandimento) e della diagnostica molecolare (analisi diretta del DNA), in caso di sospetta leucemia, sia il cromosoma Philadelphia che vengono eseguiti i test del gene di fusione BCR-ABL. La conferma della loro presenza è la base per la diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC)
Cromosoma Philadelphia come menzionatoprima, può verificarsi anche in altri tipi di leucemia. È quindi un fattore utile per classificare e influenzare la scelta della terapia - il tipo specifico di leucemia è definito come:
- Ph (Filadelfia) -dodatni
- o Ph-negativo
Se è presente il cromosoma Philadelphia, il paziente è generalmente idoneo per una terapia mirata con imatinib e suoi derivati (vedi sotto).
Oltre alla scoperta della relazione delle mutazioni cromosomiche con lo sviluppo di tumori ematologici, la ricerca sul cromosoma Philadelphia e sul gene BCR-ABL ha portato all'invenzione di metodi antitumorali moderni e mirati terapia.
Grazie alla scoperta di una proteina, un prodotto del gene BCR-ABL, che provoca la moltiplicazione continua e incontrollata delle cellule, sono stati sviluppati nuovi gruppi di farmaci. Questa proteina è chiamata tirosina chinasi e vengono chiamati farmaci che ne inibiscono l'attività inibitori della tirosin-chinasi
Imatinib è stato il primo bloccante della tirosin-chinasi ad essere introdotto nel mercato farmaceutico. L'uso di questo farmaco nel trattamento della leucemia mieloide cronica è stato un punto di svolta: il farmaco è altamente efficace e migliora significativamente la prognosi dei pazienti. Attualmente sono disponibili sul mercato più preparati con un meccanismo d'azione simile a quello di Imatinib. Sono utilizzati, tra l' altro, in quei pazienti in cui Imatinib non ha fornito la risposta attesa.
La citogenetica del cromosoma Philadelphia è utile anche per monitorare il decorso della malattia e valutare la risposta al trattamento. La diminuzione del numero di cellule con il cromosoma Philadelphia nel midollo osseo indica una risposta positiva alla terapia.
Circa l'autore
Krzysztof BialaziteStudente di medicina al Collegium Medicum di Cracovia, entra pian piano nel mondo delle continue sfide del lavoro del medico. Si interessa in particolare di ginecologia e ostetricia, pediatria e medicina dello stile di vita. Amante delle lingue straniere, dei viaggi e delle escursioni in montagna.
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