Gli inibitori della tirosin-chinasi sono farmaci usati nella terapia del cancro. L'azione di questo gruppo di sostanze si basa sul blocco di un tipo specifico di enzimi: le tirosin-chinasi. Studi degli ultimi 30 anni hanno dimostrato che questi enzimi mostrano una maggiore attività all'interno delle lesioni neoplastiche. Gli inibitori della tirosin-chinasi sono usati nella terapia mirata contro le cellule tumorali.

Gli inibitori della tirosin-chinasi(TKI, inibitori della tirosin-chinasi) appartengono al gruppo dei farmaci a bersaglio molecolare e sono usati nel trattamento del cancro. Se utilizzati come parte di una terapia mirata, agiscono in modo selettivo e danno significativamente meno effetti collaterali.

Che cos'è la farmacoterapia contro il cancro?

Il metodo di base del trattamento farmacologico delle alterazioni neoplastiche è la chemioterapia. A causa del danno, le cellule neoplastiche possono dividersi in modo illimitato. Inoltre non sono soggetti al programma di morte cellulare naturale o all'apoptosi. Il meccanismo d'azione dei farmaci di questo gruppo si basa sul blocco della divisione cellulare e sull'avvio della loro morte.

Il problema principale con la chemioterapia è che i farmaci citostatici sono tossici sia per le cellule malate che per quelle sane. Bloccano la divisione cellulare in tutto il corpo. Danneggiano soprattutto quei tessuti in cui vengono prodotte grandi quantità di nuove cellule, ad esempio il midollo osseo. Questo meccanismo è responsabile dei gravi effetti collaterali della chemioterapia.

Attualmente, la ricerca di nuovi farmaci antitumorali si concentra sulle sostanze che saranno il più possibile dannose per le cellule tumorali, senza distruggere quelle sane. Grazie ai grandi progressi nel campo della biologia molecolare, è diventato possibile creare farmaci che funzionano in modo diverso dai citostatici classici. Questo nuovo approccio è stato chiamato terapia mirata.

La terapia mirata si basa sul blocco del percorso dei segnali che stimolano la divisione nelle cellule tumorali. Si concentra sul danno specifico alla trasmissione delle informazioni, non sulla divisione cellulare stessa. Grazie a questo approccio, i nuovi farmaci sono più selettivi contro le cellule tumorali rispetto ai classici citostatici. Gli inibitori della tirosin-chinasi sono preparati di questo tipo.

Come si verificano i cambiamenti neoplastici?

Le cellule cancerose si formanol'effetto delle mutazioni nel DNA, cioè il materiale genetico che contiene informazioni sul loro corretto funzionamento. Tuttavia, non tutti i suoi danni portano alla formazione del cancro. Il cambiamento deve riguardare le informazioni sul ciclo di vita e la divisione. Le cellule sane si dividono quando ricevono il segnale che è necessario. Se sono danneggiati, subiscono l'apoptosi o la morte programmata. Le cellule tumorali non hanno questa regolazione e quindi si dividono in modo incontrollabile.

Le mutazioni del DNA possono insorgere spontaneamente. Tuttavia, i cambiamenti neoplastici sono spesso causati da un fattore esterno. Questi possono essere mutageni chimici, cioè vari tipi di sostanze tossiche che hanno un effetto tossico sul materiale genetico. Ad esempio, tali tossine sono contenute nel fumo di sigaretta. Ci sono anche mutageni fisici. Questo gruppo include vari tipi di radiazioni, ad esempio UV.

La capacità di indurre alterazioni neoplastiche è posseduta anche dai virus oncogeni. Ciò è dovuto al modo in cui si moltiplicano nelle cellule umane. I virus introducono il loro materiale genetico nel nostro DNA, provocando cambiamenti in esso. Gli studi hanno dimostrato che a volte queste modifiche vengono apportate alla sintesi delle tirosin chinasi. Cambiamenti di questo tipo disturbano il controllo dell'organismo sui cicli di divisione cellulare.

Qual è la funzione delle tirosin-chinasi?

Le tirosin-chinasi sono enzimi che agiscono come proteine ​​regolatrici. Sono utilizzati per trasmettere informazioni sulle funzioni di base di una cellula, come la crescita, il movimento o la divisione. Le tirosin-chinasi danneggiate dalle mutazioni inviano false informazioni, portando alla formazione di alterazioni neoplastiche.

Questi enzimi possono essere divisi in due gruppi: chinasi recettoriali situate sulle membrane cellulari e chinasi citoplasmatiche situate all'interno della cellula. Le proteine ​​​​recettrici nelle membrane ricevono informazioni dall'esterno della cellula sotto forma di molecole chimiche che si attaccano ad esse. Tali informazioni potrebbero essere, ad esempio, una chiamata per avviare la divisione cellulare.

Le tirosin-chinasi intracellulari sono responsabili della trasmissione di un segnale dalle proteine ​​recettoriali nella cellula. La stimolazione delle chinasi innesca una cascata proteica che porta alla trasduzione del segnale nel nucleo cellulare. Se si tratta di informazioni sull'inizio della divisione cellulare, verrà avviata dopo che è stata trasmessa dalle chinasi citoplasmatiche che erano state precedentemente stimolate dalle chinasi recettoriali. Questo sistema di regolazione garantisce che tutte le cellule sane del corpo funzionino in modo efficiente.

Quali sono gli effetti del danno alla funzione tirosin-chinasica?

La mutazione può portare adisturbi di questo modo di trasmettere informazioni nella cellula. Le tirosin-chinasi mutanti trasmettono continuamente informazioni sull'inizio della divisione cellulare. Non sono regolati da molecole di segnalazione. Questo porta alla moltiplicazione incontrollata delle cellule e quindi alla formazione di alterazioni neoplastiche.

È stato dimostrato che molte neoplasie maligne, inclusa la leucemia, mostrano una maggiore attività delle tirosin-chinasi. Le proteine ​​mutate in queste lesioni neoplastiche assorbono e trasmettono segnali troppo intensamente. Questo porta all'interruzione dei processi cellulari come la moltiplicazione e la morte programmata.

Una disregolazione può verificarsi anche attraverso l'attivazione di enzimi autosecretori. A causa di un errore, la tirosina chinasi stimola la sintesi della propria proteina attivatrice. Questa proteina attiva una chinasi che ri-stimola la sintesi dell'attivatore. Questo crea un circuito di reazione auto-rinforzante. Questo tipo di errore nel funzionamento delle tirosin-chinasi è stato osservato nel cancro al seno, cancro ovarico, cancro alla vescica e cancro al cervello, tra gli altri.

Come funzionano gli inibitori della tirosin-chinasi?

Il meccanismo d'azione degli inibitori della tirosin-chinasi si basa sull'attaccamento di questi farmaci al centro attivo dell'enzima. In questo modo, il farmaco blocca l'attivazione della tirosin-chinasi. La conseguenza è che la trasmissione di informazioni al kernel sull'avvio di una nuova partizione viene interrotta

Gli inibitori della tirosin-chinasi sono farmaci efficaci. Mostrano selettività nei confronti delle cellule neoplastiche, quindi provocano meno effetti collaterali rispetto ai classici farmaci citostatici. Il vantaggio di questi farmaci è anche che la maggior parte di essi sono per via orale. Ciò aumenta il comfort del ricovero ed elimina le complicazioni legate alla somministrazione endovenosa. La loro sicurezza d'uso e il loro effetto sinergico significano che possono essere usati insieme ai citostatici classici.

Gli inibitori della tirosin-chinasi sono ora utilizzati con successo nella terapia del cancro. La ricerca su nuovi farmaci da questo gruppo è ancora in corso. Molti inibitori della tirosin-chinasi sono in fase di sviluppo clinico.

Gli inibitori della tirosin-chinasi si dividono in farmaci non recettoriali e non recettoriali.

Inibitori della tirosin-chinasi non recettoriali

I farmaci di questo gruppo sono particolarmente attivi contro le cellule tumorali della leucemia mieloide cronica e della leucemia linfocitica acuta. Questo gruppo terapeutico comprende:

  • imatinib - il primo farmaco registrato che blocca l'attività delle tirosin-chinasi. È usato nel trattamento della leucemia e dei tumori inoperabili del tratto gastrointestinale. Il trattamento con imatinib consente di ottenereun' alta percentuale di remissione con effetti tossici relativamente bassi. Il problema più grande con la terapia con questo farmaco è la resistenza. Può svilupparsi durante il trattamento, ma in alcuni pazienti anche lesioni neoplastiche possono essere primarie resistenti a imatinib. Questo vale per il 20-30% dei pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta
  • dasatinib - è usato nel trattamento della leucemia mieloide cronica in caso di resistenza a imatinib
  • nilotinib - utilizzato anche nella resistenza a imatinib

Inibitori della tirosin-chinasi del recettore

Questo gruppo di farmaci comprende inibitori delle chinasi recettoriali situate sulla superficie delle membrane cellulari. A seconda del tipo di recettore su cui agisce l'inibitore, può essere suddiviso in tre tipi:

Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermicosono usati nel trattamento di neoplasie maligne, ad esempio cancro del colon-retto, del collo dell'utero, del polmone o della prostata.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Inibitori del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolarebloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni nelle lesioni neoplastiche. Quasi tutti i tumori neoplastici secernono il fattore di crescita dell'endotelio vascolare in risposta alla carenza di ossigeno. Stimola la formazione dei vasi sanguigni nell'area neoplastica. Ciò consente l'ossigenazione del tumore e il suo ulteriore allargamento. Utilizzando inibitori delle appropriate tirosin-chinasi, questo processo può essere bloccato. Questo gruppo di farmaci include:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Gli inibitori del recettore del fattore di crescita piastrinicosono usati nel trattamento della leucemia mieloide, del glioblastoma e di molti altri tumori. Sono anche usati come immunosoppressori nell'artrite reumatoide. Questo gruppo include: tandutinibleflunomid

Effetti collaterali degli inibitori della tirosin-chinasi

Gli effetti avversi di questi farmaci sono stati osservati in oltre il 70% dei pazienti. Fortunatamente, di solito hanno un livello di gravità da moderato a lieve. La polmonite interstiziale è una grave complicanza della terapia, ma si verifica molto raramente Gli effetti collaterali più comuni:

  • diarrea
  • cambi di skin
  • debolezza
  • disfunzione epatica
Circa l'autoreSara Janowska, MA in farmaciaDottorando in studi di dottorato interdisciplinari nel campo delle scienze farmaceutiche e biomediche presso l'Università di Medicina diLublino e l'Istituto di Biotecnologia di Białystok Laureato in studi farmaceutici presso l'Università di Medicina di Lublino con specializzazione in fitoterapia. Ha conseguito un master discutendo una tesi nel campo della botanica farmaceutica sulle proprietà antiossidanti degli estratti ottenuti da venti specie di muschi. Attualmente, nel suo lavoro di ricerca, si occupa della sintesi di nuove sostanze antitumorali e dello studio delle loro proprietà su linee cellulari cancerose. Per due anni ha lavorato come maestra di farmacia in una farmacia aperta.

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Categoria:

Oncologia