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I fattori di necrosi tumorale sono citochine pro-infiammatorie. Ciò significa che sono proteine ​​coinvolte nel causare l'infiammazione. Sono stati riconosciuti due tipi di queste citochine: TNF-alfa e TNF-beta. I nomi di queste proteine ​​sono un'abbreviazione di fattore di necrosi tumorale, che significa fattore di necrosi tumorale. Come funzionano i fattori di necrosi tumorale? Come vengono utilizzati gli inibitori del TNF-alfa per il trattamento delle malattie?

I fattori di necrosi tumoralesono responsabili dell'attivazione del processo di morte cellulare suicida pianificata, o apoptosi. È un meccanismo che protegge l'organismo dall'eccessiva moltiplicazione di cellule geneticamente mutate. Quando il processo di apoptosi fallisce, si verifica la cancerogenesi. Le capacità pro-apoptoticheTNF-alfahanno trovato applicazione clinica nella terapia antitumorale.

L'uso di questo farmaco è purtroppo associato a gravi effetti collaterali. Il TNF-alfa viene somministrato solo raramente localmente nell'area del tumore.

Gli inibitori del TNF , comunemente usati nel trattamento delle malattie autoimmuni a causa dei loro effetti immunosoppressivi e immunomodulatori, hanno un potenziale terapeutico molto più ampio.

Che cos'è l'apoptosi?

L'apoptosi svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'equilibrio dei processi di creazione e di morte delle cellule nel corpo umano. Il fenomeno patologico risultante dall'inibizione della morte cellulare pianificata è la formazione di neoplasie. Uno dei meccanismi che inducono l'apoptosi è l'attivazione di recettori situati nella membrana cellulare. Queste strutture di membrana sono chiamate domini di morte. La loro attivazione avviene, tra l' altro, dopo l'attacco di un'appropriata molecola di segnalazione, ad esempio TNF-alfa.

Quando l'apoptosi è iniziata a causa della stimolazione dei recettori da parte della sostanza attivante, la fase esecutiva segue molto rapidamente. Gli enzimi rilevanti scompongono i mattoni delle proteine ​​nella cellula. Il DNA nel nucleo viene condensato e poi tagliato a pezzi. Alla fine, l'intera cellula si è frammentata in corpi apopototici che sono inghiottiti dalle cellule immunitarie. Il TNF-alfa secreto ha la capacità di attrarre i neutrofili e stimolare la fagocitosi. Questo è importante per rimuovere le cellule rimaste dalla cellulaapoptotico

Grazie al processo di apoptosi, gli enzimi cellulari non penetrano e i tessuti sani non vengono danneggiati durante la distruzione della cellula mutata.

Come funzionano i fattori di necrosi tumorale?

I fattori di necrosi tumorale sono prodotti dalle cellule del sistema immunitario, principalmente monociti e macrofagi. Il rilascio di TNF è stimolato da stimoli quali:

  • endotossine
  • cellule tumorali
  • tossine batteriche
  • parassiti
  • virus
  • alcuni farmaci

Il ruolo principale del TNF è quello di regolare l'attività delle cellule immunitarie. TNF, che è una sostanza endogena, cioè una sostanza pro-infiammatoria prodotta dall'organismo. Ha la capacità di indurre febbre, infiammazione e inibire il processo di formazione del cancro. È anche coinvolto nel blocco della replicazione virale e nella generazione di una risposta immunitaria sotto forma di sepsi.

Gli studi dimostrano che la deregolamentazione della produzione di TNF è coinvolta nello sviluppo di molte malattie. Ciò include il morbo di Alzheimer, il cancro, la depressione maggiore, la psoriasi e la malattia infiammatoria intestinale (IBD).

In che modo il TNF-alfa influenza i cambiamenti neoplastici?

I fattori di necrosi tumorale hanno una duplice natura opposta alla carcinogenesi. Ciò significa che, a seconda della dose, possono avere proprietà antitumorali o stimolare la formazione di metastasi.

Bassi livelli di TNF stimolano la crescita della massa tumorale. Sotto la sua influenza, l'apoptosi delle cellule mutanti viene inibita, mentre vengono colpite le cellule sane che circondano la lesione neoplastica. Allo stesso tempo, le cellule malate aderiscono in misura maggiore all'endotelio vascolare. Ciò porta al loro vagare attraverso i vasi, il che si traduce nella diffusione di cambiamenti neoplastici in tutto il corpo. I livelli di TNF-alfa aumentano con lo sviluppo di alcuni tumori. L' alto livello di questa sostanza nel sangue mostra negativamente l'intensificazione dei processi patologici. Pertanto, la misurazione del TNF-alfa viene utilizzata nella diagnostica.

Alte concentrazioni di TNF-alfa inducono necrosi emorragica di tumori solidi. Questa sostanza provoca danni all'endotelio dei vasi sanguigni del tumore. Inibisce anche la crescita, la moltiplicazione e la funzione delle cellule, sia malate che sane. Questo fatto deriva, tra l' altro, dall'elevata tossicità del TNF-alfa usato come farmaco antitumorale

Da dove viene il duplice meccanismo d'azione del TNF-alfa?

Questi due effetti opposti del fattore di necrosi tumorale sono dovuti alla risposta dose-dipendente che la sostanza stimola i recettori della morte. Dopo la loro attivazione, ci sono due possibili vie per lo sviluppo della situazione nella cellula. Uno di questi è l'attivazioneprocessi per difendere la cellula dalla morte. Questo porta alla sintesi di un'ampia varietà di proteine ​​coinvolte nella sopravvivenza e nella moltiplicazione delle cellule.

La seconda reazione possibile è avviare il percorso apoptotico. Grazie ad esso, la moltiplicazione e la differenziazione delle cellule tumorali viene interrotta. Tuttavia, la morte cellulare indotta dal TNF gioca un ruolo minore rispetto al suo ruolo schiacciante nell'infiammazione. Il fattore di necrosi tumorale attiva le cellule del sistema immunitario. Aumenta l'assorbimento dei neutrofili e stimola la moltiplicazione e la specializzazione dei linfociti T e B. In questo modo aiuta a rimuovere attivamente le alterazioni neoplastiche.

Quali sono i sintomi di un aumento dei livelli di TNF nel corpo?

L'aumento locale della concentrazione di TNF provoca i principali sintomi di infiammazione:

  • temperatura elevata
  • gonfiore
  • arrossamento
  • dolore
  • perdita della funzione d'organo

Livelli sistemici elevati di TNF inducono sintomi simili allo shock ipotensivo. È una condizione in cui si verifica un'insufficienza multiorgano e una perdita di coscienza a causa della risposta acuta del corpo a questa sostanza. Pertanto, il TNF-alfa come farmaco antitumorale viene somministrato solo localmente all'interno del tumore.

Durante lo sviluppo della malattia neoplastica si verifica un'esposizione prolungata a bassi livelli di TNF. Tale presenza a lungo termine di un elevato fattore di necrosi tumorale provoca la sindrome da deperimento.

L'aumento dei livelli di TNF-alfa nel corpo è associato a una maggiore suscettibilità alle allergie. Questa sostanza può anche essere coinvolta nello sviluppo dell'asma. Attualmente, gli scienziati associano la genesi di molte malattie autoimmuni a livelli anormali del fattore di crescita nell'organismo.

TNF-alfa come farmaco

La storia del TNF-alfa in medicina iniziò alla fine del 19° secolo. Il chirurgo di New York William Coley ha osservato un restringimento del tumore maligno dopo la somministrazione topica di streptococchi batteriStreptococcus pyogenes . Nella fase successiva del lavoro, il ricercatore ha iniziato a utilizzare microrganismi uccisi dalle alte temperature. Gli studi hanno dimostrato che il restringimento del tumore non era correlato ai batteri vivi stessi, ma alle sostanze contenute nelle loro pareti cellulari. La necrosi del fibrosarcoma emorragico si è sviluppata in animali da laboratorio ai quali sono stati somministrati polisaccaridi, che fanno parte delle pareti cellulari batteriche.

Nel 1975 è stata isolata una citochina che si forma nella risposta immunitaria al polisaccaride batterico scoperto da William Coley. Si è scoperto che questa è la proteina immunitaria, e non le sostanze batteriche, che la causanonecrosi emorragica dei tumori. La sostanza è stata denominata " fattore alfa di necrosi tumorale ", che in breve è TNF-alfa.

Il fattore di necrosi tumorale alfa è stato utilizzato come farmaco antitumorale. A causa del suo forte effetto tossico sull'organismo, non può essere somministrato per via sistemica. È usato solo localmente nel trattamento dei tumori. La ricerca è ancora in corso per modificare questa sostanza al fine di ottenere un farmaco con tossicità ridotta e maggiore efficacia.

Inibitori del TNF-alfa come farmaci

Gli inibitori del TNF sono farmaci che sopprimono la risposta fisiologica al fattore di necrosi tumorale (TNF) come parte della risposta infiammatoria.

Il fattore di necrosi tumorale è coinvolto nello sviluppo di malattie autoimmuni e immunitarie. Questo gruppo di disturbi include malattie come:

  • artrite reumatoide
  • Spondilite anchilosante
  • malattia infiammatoria intestinale
  • psoriasi
  • piodermite
  • asma refrattario

Pertanto, la ricerca è ancora in corso su nuovi inibitori del TNF che potrebbero essere utilizzati nel trattamento di queste malattie.

A causa del ruolo del TNF-alfa nella rimozione delle cellule tumorali, gli inibitori di questa proteina stimolano la formazione di alterazioni neoplastiche come i linfomi. Altri effetti collaterali di questi farmaci includono:

  • infezioni (soprattutto riattivazione di tubercolosi latente)
  • insufficienza cardiaca
  • eccitazione degli autoanticorpi
  • reazioni al sito di iniezione

L'inibizione dell'attività del TNF può essere ottenuta con anticorpi monoclonali. Questo gruppo di farmaci include:

  • infliximab
  • adalimumab
  • certolizumab
  • golimumab

Il blocco dell'attività del TNF può anche essere indotto utilizzando una proteina recettore ricombinante che blocca il recettore del fattore di necrosi tumorale. Il farmaco che funziona in questo modo è etanercept.

Inibitori del TNF nel trattamento dell'artrite reumatoide

Il fattore di necrosi tumorale ha dimostrato di svolgere un ruolo chiave nello sviluppo dell'artrite reumatoide. È stato dimostrato che i livelli di TNF aumentano sia nel liquido sinoviale che nella sinovia dei pazienti con artrite reumatoide. Questo porta alla formazione di un'infiammazione locale.

L'uso clinico degli inibitori del TNF nell'artrite reumatoide è stato dimostrato da Marc Feldmann e Ravinder N. Mainia. I farmaci anti-TNF aiutano ad eliminare l'attività anormale dei linfociti B responsabili dello sviluppo della malattia.

La terapia che combina gli inibitori del TNF con il metotrexato ha anche dimostrato di essere più efficace nel ripristinare la qualità della vita nei malati di artrite reumatoide rispetto alla terapia con un singolo farmaco.

Inibitori del TNF nel trattamento del cancro

A causa della partecipazione precedentemente descritta del TNF nella formazione di metastasi, gli inibitori di questa sostanza hanno trovato applicazione come potenziali farmaci antitumorali.

La terapia anti-TNF ha mostrato solo una moderata efficacia nel trattamento del cancro.

Infliximab, un inibitore del TNF-alfa, provoca una stabilizzazione prolungata della malattia in alcuni pazienti.

Un altro farmaco di questo gruppo, etanercept, è stato studiato nel trattamento di pazienti con cancro al seno e alle ovaie. Ha anche dimostrato la stabilizzazione dello stato di malattia nei pazienti.

D' altra parte, gli studi sull'uso di questi farmaci nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico avanzato non hanno mostrato un'efficacia soddisfacente rispetto al placebo.

Inibitori naturali del TNF

Le ultime ricerche mostrano che anche i principi attivi contenuti nelle piante possono avere la capacità di inibire il TNF-alfa. Queste proprietà hanno la curcumina che si trova nella curcuma e le catechine del tè verde.

Ci sono anche studi che suggeriscono che le proprietà antinfiammatorie della cannabis e dell'echinacea sono legate all'inibizione del fattore di necrosi tumorale.

Circa l'autoreSara Janowska, MA in farmaciaDottorando in studi di dottorato interdisciplinari nel campo delle scienze farmaceutiche e biomediche presso l'Università di Medicina di Lublino e l'Istituto di Biotecnologie di Białystok, laureato in studi farmaceutici presso l'Università di Medicina di Lublino con specializzazione in fitoterapia. Ha conseguito un master discutendo una tesi nel campo della botanica farmaceutica sulle proprietà antiossidanti degli estratti ottenuti da venti specie di muschi. Attualmente, nel suo lavoro di ricerca, si occupa della sintesi di nuove sostanze antitumorali e dello studio delle loro proprietà su linee cellulari cancerose. Per due anni ha lavorato come maestra di farmacia in una farmacia aperta.

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Categoria:

Oncologia