Fino a pochi anni fa, i pazienti con atrofia muscolare spinale potevano solo prendere parte a sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci, utilizzare fisioterapia e trattamenti che migliorano la qualità della vita - e aspettare che qualcuno sviluppi finalmente una terapia efficace. Hanno vissuto per vederlo: recentemente lo sviluppo della SMA può essere interrotto, perché è disponibile un farmaco che rallenta il decorso della malattia e dà a molti pazienti speranza di indipendenza.

Esiste una cura efficace per la SMA, hanno recentemente annunciato gli scienziati. Tuttavia, la storia del trattamento dell'atrofia muscolare spinale non è lunga: da anni si cerca una cura efficace per la malattia.

La SMA è una delle malattie rare che possono comparire già nei bambini, ma non può essere rilevata in nessun esame ecografico che viene ordinato alle future mamme durante la gravidanza. Si manifesta nella sua forma acuta nelle prime settimane o mesi di vita.

I genitori notano che il bambino, che finora si è sviluppato armoniosamente, inizia improvvisamente a stancarsi facilmente, succhia e respira con difficoltà, piange molto piano, o addirittura strilla, perché non ha forza per nient' altro. La malattia si sviluppa anche nei bambini più grandi, così come negli adolescenti e negli adulti (e più tardi compaiono i primi sintomi, più è generalmente lieve).

I pazienti con atrofia muscolare spinale perdono gradualmente la capacità di controllare il proprio corpo man mano che i muscoli diventano sempre più deboli. La maggior parte di loro è costretta su una sedia a rotelle dopo un po' di tempo e ha bisogno di aiuto in ogni attività, anche la più semplice.

Tutti questi sintomi sono causati da una carenza nella produzione della proteina SMN (responsabile del corretto funzionamento dei motoneuroni), che si verifica a seguito di un errore nel gene SMN1 situato sul 5° cromosoma. Quando non c'è abbastanza di questa proteina, i neuroni muoiono ei muscoli iniziano ad atrofizzarsi, portando a una paralisi parziale o addirittura completa.

In Polonia, una persona su 35 ha una mutazione nel gene responsabile della codifica della proteina SMN. Se entrambi i genitori ce l'hanno, il rischio che un bambino abbia la SMA è del 25%. Si stima che ogni anno nel nostro Paese nascano 40 bambini affetti da atrofia muscolare spinale

Comfort di vita per i pazienti affetti da SMA

I sintomi dell'atrofia muscolare spinale sono noti da secoli e la prima descrizione ufficiale della malattia nota alla medicina risale al 1891 - alloraIl neurologo austriaco Guido Werdnig ha descritto la sua forma infantile. Poiché una descrizione simile è stata scritta quasi contemporaneamente da un altro neurologo, il tedesco Johann Hoffmann, questa forma di SMA viene anche chiamata sindrome di Werdnig-Hoffmann.

Per molti anni non c'è stato un trattamento efficace. Al fine di fornire ai pazienti il ​​comfort di vita, e in alcune forme della malattia, anche per prolungare il tempo in cui sono relativamente indipendenti, è stato implementato un trattamento sintomatico: terapia fisica, trattamento ortopedico e supporto respiratorio. Finché il paziente camminava, lo scopo della terapia era di prolungare questo stato il più a lungo possibile, migliorando - attraverso la riabilitazione individuale quotidiana - la forza muscolare, l'efficienza respiratoria - e prevenendo le contratture articolari.

Molto dipendeva, tuttavia, dalle condizioni del paziente e dal grado in cui era disabile. Nel caso di persone la cui malattia era completamente immobilizzata, si è cercato di prevenire lo sviluppo di scoliosi, contratture e insufficienza respiratoria.

Difficoltà nel trattamento della SMA

La base genetica della SMA è stata descritta nel 2005 e da allora il lavoro sui farmaci che potrebbero invertire la carenza di proteine ​​SMN è in pieno svolgimento. Diverse sostanze sono state provate per trattare l'atrofia muscolare spinale, sia quelle destinate a riparare un gene "difettoso" che quelle che aumenterebbero la quantità della proteina SMN.

Sperimentato con sostanze chimiche che aumentavano l'attività del gene SMN2 (un gene gemello SMN1, che produce anche la proteina SMN, ma in quantità insufficienti) - ormone della crescita, prolattina, farmaci usati per curare il cancro o farmaci della classe degli inibitori dell'istone deacetilasi sono solo alcuni di essi.

I ricercatori hanno anche esaminato i polifenoli naturali (curcumina, resveratolo), gli aminoglicosidi e le sostanze che hanno aiutato in casi simili negli animali - butirrato di sodio e fenilbutirrato di sodio. Poco fa si è riscontrato che alcuni pazienti sono aiutati dall'acido valproico combinato con l-carnitina: purtroppo si è scoperto che nella maggior parte dei casi anche questa sostanza non ha effetto.

C'era anche qualche speranza per il TRH per prevenire la morte neuronale e una sostanza che è stata usata con successo per curare la sclerosi laterale amiotrofica - anche queste si sono rivelate sterili, così come le cellule staminali indotte.

Nuove prospettive nel trattamento della SMA

Quasi 120 anni dopo la prima descrizione della malattia, nel tunnel apparve una luce: gli scienziati iniziarono a chiedersi se fosse possibile modificare l'assemblaggio del gene SMN2 in modo tale da codificare più SMN proteina. Durante la ricerca, è stato osservato che alcune di queste proprietà hannosostanze, compresi gli aminoglicosidi e gli antibiotici del gruppo delle tetracicline.

Nel 2008 si è scoperto che il gene SMN2 può essere modificato con oligonucleotidi sintetici. Cinque anni dopo, iniziarono le sperimentazioni cliniche del primo farmaco contenente nucleotidi sintetici, che suscitò grandi speranze negli esperti.

Presto furono studiate anche altre molecole: branaplam (aumentando il livello della proteina SMN modificando l'assemblaggio del pre-mRNA del gene SMN2, RG7800 (che modificava in tal modo l'assemblaggio del gene SMN2 che si sono formate quantità significative della proteina SMN mancante) e una sostanza chiamata risdiplam , che ha aumentato significativamente la quantità di proteina SMN in tutti i tessuti.

Attualmente il branaplam è ancora in fase di ricerca, mentre i risultati della ricerca su risdiplam sono così promettenti che il produttore di questa sostanza ha chiesto l'approvazione negli USA per il trattamento di tutte le forme di SMA. Nella fase di sperimentazione clinica, tuttavia, ci sono due molecole che agiscono per rafforzare i muscoli dei pazienti con SMA: reldesemtiv e SRK-015.

Successo nel trattamento della SMA

23 dicembre 2016 è una data di svolta nel trattamento della SMA: in questo giorno, il produttore del farmaco a base di nucleotidi sintetici ha ricevuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) americana per l'introduzione di questa sostanza da trattare tutte le forme di questa malattia negli Stati Uniti e nei paesi che rispettano direttamente le decisioni della FDA.

Il 30 dicembre 2022 una decisione simile è stata emessa dalla Commissione Europea, consentendo al farmaco di trattare tutte le forme di SMA nei paesi dell'UE. Il primo paziente polacco è stato incluso nel programma farmacologico il 27 febbraio 2022. Attualmente, come sottolinea il prof. il dottor Hab. n.med.Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, capo del Dipartimento di Neurologia dello sviluppo presso l'Università di Medicina di Danzica, il trattamento copre tutti i pazienti polacchi affetti da SMA, indipendentemente dalla loro età e dal tipo di malattia.

Cosa sappiamo di questo farmaco? È un oligonucleotide, un frammento di DNA sintetico. La molecola di questa sostanza è così grande da non attraversare la barriera ematoencefalica, quindi il farmaco deve essere somministrato direttamente nel liquido cerebrospinale che circonda il midollo spinale - solo questo modo di applicazione gli consente di raggiungere i motoneuroni che ne fanno parte del midollo spinale.

Dopo la somministrazione, penetra nel nucleo cellulare dei motoneuroni e modifica l'assemblaggio del gene SMN2 in modo tale che inizi a codificare più di prima la proteina SMN, "assumendo" la funzione del gene SMN1 . La terapia, unita alla riabilitazione quotidiana, rallenta la progressione della malattia e migliora la salute di molti pazienti. Ma non tutti: come afferma il prof. il dottor Hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, il farmaco non è in grado di ripristinare l'efficienza di quelle persone il cui sistema nervoso è danneggiato a causa della progressione della SMA e che non sono in grado di muovere i muscoli da sole.

Tuttavia, la somministrazione del farmaco quando il paziente è ancora relativamente in forma, e quindi all'inizio della malattia, permette di modulare il gene danneggiato in misura tale da prevenire ulteriori modificazioni degenerative.

Somministrando il farmaco ai bambini prima che compaiano i primi sintomi, puoi anche prevenire lo sviluppo della forma più grave della malattia - SMA01. Ciò è stato confermato dallo studio NURTURE condotto dal 2015, che includeva neonati con atrofia muscolare spinale geneticamente provata che non avevano ancora sviluppato i sintomi della malattia: ciascuno dei 25 bambini in trattamento precoce può sedersi senza supporto e 22 di loro sono in grado di camminare in modo indipendente. .

La maggior parte di questi bambini ha acquisito queste abilità contemporaneamente ai bambini sani. Pertanto, sia i medici che i genitori di bambini con SMA stanno ora ipotizzando che tutti i neonati siano sottoposti a screening per la SMA, grazie al quale i bambini malati potrebbero ricevere il farmaco già dalla prima settimana di vita.

Terapia genica per la SMA

Da maggio 2022, negli Stati Uniti è disponibile anche un farmaco per la terapia genica nei bambini fino a 2 anni di età. Questa sostanza contiene virus della famiglia scAAV9 - dopo la somministrazione, penetrano nelle cellule dei motoneuroni, trasmettendo al nucleo una sequenza di DNA sintetico corrispondente al gene SMN1. La codifica della proteina SMN mancante inizia quasi immediatamente e il suo livello aumenta in modo significativo nei giorni successivi, motivo per cui questo farmaco è particolarmente efficace nel trattamento dei bambini, poiché sviluppano la malattia più rapidamente. Il farmaco può essere somministrato solo una volta, poiché dopo essere stato applicato, il corpo sviluppa un'immunità permanente al virus. Non può essere assunto da persone immuni a questo virus (le stime mostrano che ben il 50% degli adulti mostra l'immunità). Attualmente, il farmaco viene somministrato per via endovenosa e il produttore sta lavorando a un modulo somministrato per puntura lombare ed è in corso la procedura di approvazione del farmaco anche nell'Unione Europea.

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Malattie genetiche