La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una malattia rara, geneticamente determinata, che viene ereditata con modalità autosomica dominante. Il gruppo più comune di alterazioni nel decorso del VHL sono gli emangiomi fetali della retina e del sistema nervoso centrale e le cisti pancreatiche. Quali sono i sintomi della sindrome di von Hippel-Lindau? Come sta andando il trattamento?

Sindrome di von Hippel-Lindau(malattia di von Hippel-Lindau, sindrome di von Hippel-Lindau, HLS, VHL, angiomatosi cerebelloretinica familiare, emangioblastomatosi latina, angiofacomatosi retinae et cerebelli) è caratterizzata dalla presenza di emangiomi embrionali (emangioblastoma) negli emisferi cerebellari, nella retina e, meno frequentemente, nel tronco encefalico, nel midollo spinale e nelle radici nervose. Tumori e cisti viscerali possono essere presenti anche in organi come pancreas, fegato e reni. I pazienti sono anche ad aumentato rischio di sviluppare carcinoma a cellule renali. Questa sindrome colpisce 1 persona su 30.000-40.000.

Sindrome di Von Hippel-Lindau: cause

La malattia è causata da mutazioni nel gene soppressore VHL sul cromosoma 3. Questo gene codifica per una proteina, parte del complesso ubiquitina-ligasi, che segna la degradazione del fattore di trascrizione HIF (fattore ipossia-inducibile) . Questo fattore ha molte caratteristiche diverse, come promuovere la sopravvivenza cellulare sotto stress, stimolare l'angiogenesi e aumentare l'eritropoiesi e la glicolisi. Nella sindrome di von Hippel-Lindau, la funzione della proteina codificata dal gene VHL è completamente persa, che è associata ad un alto livello di HIF. Questo crea le condizioni perfette per la formazione e lo sviluppo del cancro.

Sindrome di Von Hippel-Lindau: sintomi

Nella sindrome di von Hippel-Lindau, i sintomi iniziali di solito derivano dalla presenza di anomalie vascolari nel sistema nervoso centrale, ma in alcuni pazienti la prima manifestazione della malattia può essere i sintomi di un feocromocitoma o di un tumore del rene, pancreas, fegato o epididimo

Il gruppo più comune di alterazioni nel decorso del VHL sono gli emangiomi fetali della retina e del sistema nervoso centrale e le cisti pancreatiche.

Gli emangiomi fetali sono neoplasie vascolari benigne a crescita lenta e i loro sintomi sonoa causa di emorragie o un effetto massa nel sito di crescita. Istologicamente, sono composti da canali vascolari rivestiti di endotelio, circondati da cellule stromali e periciti. Ci sono anche mastociti che possono produrre eritropoietina. Ciò può portare allo sviluppo della policitemia come sindrome paraneoplastica.

Negli emangiomi del midollo spinale, di solito c'è dolore focale alla schiena o al collo, disturbi sensoriali e paresi.

Gli emangiomi retinici possono essere asintomatici, specialmente quando si verificano intorno alla periferia della retina. La perdita della vista può verificarsi se le lesioni sono grandi e centrali. L'emorragia può causare danni e distacco della retina, glaucoma, uveite, edema maculare e infiammazione dell'occhio simpatico.Gli emangiomi cerebrali fetali sono presenti in meno del 5% dei pazienti con VHL e sono più comuni nel cervelletto, nel midollo e nel bulbo. I sintomi iniziali di solito includono mal di testa, seguito da atassia, nausea e vomito e nistagmo. I sintomi sono spesso in decelerazione o lentamente progressivi, ma circa il 20% dei pazienti presenta un esordio acuto, di solito dopo un trauma cranico minore.

Le cisti renali sono presenti in più della metà dei pazienti e di solito sono asintomatiche. Le cisti estese raramente portano al fallimento. Viene prestata maggiore attenzione al carcinoma a cellule renali, che si sviluppa in circa il 70% dei pazienti affetti ed è una delle principali cause di morte. Questi tumori sono generalmente multipli e tendono a manifestarsi in età più giovane rispetto a quelli sporadici.

I feocromocitomi possono essere l'unica manifestazione clinica della malattia. Succede che sono bilaterali e si verificano al di fuori delle ghiandole surrenali. Possono manifestarsi come ipertensione arteriosa parossistica o persistente, forti mal di testa, nonché vampate di calore e arrossamento con aumento della sudorazione. Negli stadi avanzati possono verificarsi crisi ipertensive, ictus, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca.

Cisti e tumori del pancreas e dell'epididimo possono verificarsi anche nel corso della sindrome di von Hippel-Lindau. Il pancreas contiene neoplasie di cellule delle isole pancreatiche non secretorie, cisti ordinarie, adenomi sierosi microcistici e carcinomi ghiandolari. Fortunatamente, le cisti pancreatiche asintomatiche sono i sintomi più comuni e presenti quando il dotto biliare è ostruito. Va tenuto presente che numerose cisti pancreatiche possono causare insufficienza pancreatica.

Sindrome di von Hippel-Lindau: diagnosi

Emangiomi fetali del cervello e della colonna vertebraleil midollo spinale viene diagnosticato sulla base di test di imaging. A tale scopo viene utilizzata la risonanza magnetica con contrasto. L'arteriografia non è necessaria per la diagnosi, ma può essere utile per identificare i vasi afferenti nei casi in cui è previsto un intervento chirurgico.

La diagnosi di feocromocitoma si basa sulla rilevazione di livelli eccessivi di catecolamine nel siero e nelle urine. La noradrenalina e l'adrenalina sono elevate sia nel siero che nelle urine e l'acido vanillina-mandelico nelle urine.

Sindrome di Von Hippel-Lindau: trattamento

Sfortunatamente, non esiste un trattamento per la sindrome di von Hippel-Lindau causale. Il cardine della terapia è la rimozione chirurgica dei tumori. Gli emangiomi piccoli o a crescita lenta non richiedono trattamento, solo osservazione. D' altra parte, gli emangiomi grandi e in rapida crescita o quelli che causano sintomi richiedono la rimozione chirurgica o la radioterapia.

I tumori renali di diametro superiore a 3 cm o i tumori renali a crescita rapida vengono rimossi chirurgicamente

In caso di emangiomi retinici si ricorre alla fotocoagulazione laser o alla crioterapia. La vitrectomia deve essere presa in considerazione nei pazienti con distacco di retina.

Lo screening per la sindrome di von Hippel-Lindau è molto importante. Ciò è particolarmente vero per i pazienti con cisti epatiche, tumori renali multipli o bilaterali, emangiomi retinici multipli ed emangiomi cerebellari. Inoltre, non dimenticare di testare i parenti di primo grado in una famiglia con VHL o feocromocitoma.

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Malattie genetiche