La proteina p53 è comunemente chiamata il "custode del genoma" a causa della funzione chiave che svolge nel proteggere il nostro DNA. Una conseguenza della funzione anormale della proteina p53 nella cellula, causata ad esempio da mutazioni genetiche, è la formazione di vari tipi di neoplasie. Quali altre funzioni svolge la proteina p53 nella cellula?

La proteina p53conosciuta anche comeTP53è la proteina che si trova nel nucleo cellulare di ogni cellula. La proteina p53 è comunemente indicata come il "guardiano del genoma" perché è essenziale nella regolazione della riparazione del DNA e della divisione cellulare. La proteina p53 è stata scoperta nel 1979 da Arnold Levine, William Old e David Lane. Tuttavia, le prime prove dell'esistenza di questa proteina hanno suggerito i risultati degli esperimenti con il virus SV40. I topi infetti da SV40 avevano una proteina disregolata che dava origine alle cellule tumorali. Successivamente, questa proteina è stata finalmente identificata come p53 ed è ora una delle proteine ​​​​più studiate in oncologia. La proteina p53 può esistere in diverse isoforme in una cellula. In totale, sono state identificate circa 12 isoforme umane della proteina p53, ad esempio p53α, p53β, p53γ, che differiscono nella struttura.

Proteina p53 - quali sono le sue funzioni?

La proteina p53 è composta da diversi frammenti chiamati domini. Ciascuno dei domini ha funzioni rigorosamente definite. La parte centrale è il dominio di legame del DNA, responsabile del legame specifico della sequenza della proteina p53.

È molto importante perché la proteina p53 funziona come la cosiddetta un fattore di trascrizione che si lega direttamente al DNA e controlla l'espressione dei geni cellulari chiave, ad esempio correlati alla riparazione del DNA o alla morte cellulare programmata. Altri domini, come TAD1 e TAD2, si trovano all'N-terminale della proteina p53 e sono responsabili dell'aumento o della diminuzione dell'espressione dei geni bersaglio.

Al contrario, i domini al C-terminale di p53 possono interagire con altre proteine ​​cellulari, che a loro volta possono regolare l'attività di p53 stesso. Questa struttura della proteina p53 le consente di essere il "custode del genoma" e di controllare una serie di processi molecolari nella cellula, come ad esempio:

  • attivare sistemi di riparazione quando si verifica un danno permanente nel DNA
  • inibizione della crescita cellulare mantenendola ai checkpoint G1 / S durante i quali si verifica il riconoscimento del danno. Una cellula fermata in questo modo ha più tempo per riparare il DNA e solo dopo la riparazione continuerà il suo ciclocellulare
  • inizio della morte cellulare programmata, cioè apoptosi, se il danno al DNA risultante risulta impossibile da riparare
  • mantenimento dei normali processi di invecchiamento cellulare, ad esempio reagire all'accorciamento dei telomeri
  • mantenere le corrette condizioni delle cellule staminali per tutta la vita di una persona

La proteina p53 è classificata come oncosoppressore per le sue funzioni antitumorali, il che significa che regola la divisione cellulare, impedendo alle cellule tumorali di crescere e dividersi.

proteina p53 - meccanismo d'azione

Quando il DNA in una cellula è danneggiato da fattori come sostanze tossiche e raggi ultravioletti della luce solare, la proteina p53 "decide" se il DNA verrà riparato o se il danno è così grave che l'intera cellula dovrebbe auto- distruggere

Se il DNA può essere riparato, la proteina p53 attiva i sistemi di riparazione del DNA. Al contrario, se il DNA non può essere riparato, la proteina p53 impedisce un'ulteriore divisione cellulare e avvia l'apoptosi.

proteina p53 - mutazioni genetiche

Nell'uomo, la proteina p53 è codificata dal gene TP53 sul braccio corto del cromosoma 17. Mutazioni ereditarie o somatiche (a vita) nel gene TP53 possono causare la perdita del controllo della divisione cellulare e l'incapacità di indurre l'apoptosi. Di conseguenza, il danno al DNA può accumularsi nelle cellule, portando a una trasformazione neoplastica.

Più della metà dei tumori umani di varia origine contiene mutazioni nel gene TP53. A loro volta, le mutazioni ereditarie predispongono le persone a una sindrome neoplastica chiamata Li-Fraumeni.

La maggior parte delle mutazioni nel gene che codifica per la proteina p53 si verifica nella parte centrale della proteina, che è il dominio di legame del DNA. Queste mutazioni modificano principalmente i singoli amminoacidi nella proteina p53 che ne impediscono il legame con il DNA.

Le sei mutazioni TP53 più comuni nel cancro sono R175, G245, R248, R249, R273 e R282. Oltre a interferire con il legame del DNA, queste mutazioni possono conferire a p53 nuove funzioni e, ad esempio, aumentare l'invasività del tumore e la sua capacità di metastatizzare.

proteina p53 - e cancro

L'analisi genetica di molti tumori umani rivela il ruolo fondamentale della proteina p53 nel sopprimere lo sviluppo del cancro. Mutazioni somatiche nel gene TP53 sono state trovate anche in altri tipi di cancro, come:

  • linfaki
  • leucemie
  • cancro del colon-retto
  • cancro alla vescica
  • cancro ai polmoni
  • cancro ovarico
  • cancro alla gola
  • cancro al cervello
  • cancro alle ossa
  • cancro al fegato

In alcuniin alcuni casi, le mutazioni nel gene che codifica per la proteina p53 possono indicare una prognosi peggiore del tumore. Ad esempio, è stato dimostrato che nel cancro al seno con una mutazione nel gene TP53, i tumori tendono ad avere una prognosi peggiore. Ciò significa che sono più aggressivi, resistenti al trattamento con alcuni farmaci antitumorali e causano ricadute più frequenti.

Inoltre, le mutazioni somatiche del gene TP53 si trovano in quasi la metà di tutti i tumori polmonari. Il cancro del polmone può essere classificato in due tipi: carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma polmonare non a piccole cellule, in base alle dimensioni delle cellule. I tumori polmonari a piccole cellule sono quasi sempre portatori di mutazioni nel gene TP53.

Vale anche la pena sapere che alcuni microrganismi, ad esempio i virus oncogeni, possono influenzare il funzionamento della proteina p53. La proteina E6, codificata dal papillomavirus umano (HPV), si lega e inattiva la proteina p53, portando alla formazione del cancro cervicale.

Per saperne di più: Il papilloma può causare il cancro. Cos'è il papillomavirus umano?

Proteina p53 - Sindrome di Li-Fraumeni

Anche se le mutazioni somatiche del gene TP53 si verificano in molti tipi di cancro, la sindrome di Li-Fraumeni sembra essere l'unica sindrome tumorale associata a mutazioni ereditarie in questo gene.

La sindrome di Li-Fraumeni è una malattia molto rara in cui ereditare solo una copia non funzionale del gene che codifica per la proteina p53 dai tuoi genitori ti predispone a un certo numero di tumori nella prima età adulta (compreso il cancro al seno).

Sono state descritte almeno 140 diverse mutazioni nel gene TP53 in persone con sindrome di Li-Fraumeni.

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Oncologia